En la Memoria Descriptiva de Patente Europea 0. La morfología de la membrana no es de importancia crítica mientras que se cumplan las características de permeabilidad enumeradas aquí. La membrana puede ser amorfa o cristalina. Esta puede tener cualquier categoría de morfología producida por un procedimiento particular y, por ejemplo, puede ser una membrana de polimerización interfacial que comprende una capa delgada que limita la velocidad sobre un soporte poroso , una membrana hidrófila porosa, una membrana hidrófoba porosa, una membrana de hidrogel, una membrana iónica y otros materiales parecidos que se caracterizan por una permeabilidad controlada a la azitromicina.

Una realización preferida de este tipo de sistemas de reservorio comprende un multiparticulado en el que cada partícula se recubre con un polímero diseñado para proporcionar la liberación sostenida de la azitromicina. Se puede emplear para fabricar la membrana un recubrimiento de liberación sostenida como se conoce en la técnica, especialmente los recubrimientos de polímeros, como se ha descrito anteriormente para los sistemas de reservorio. Los materiales de recubrimiento de polímero adecuados y preferidos, el equipo y los procedimientos de recubrimiento también incluyen los anteriormente descritos.

El recubrimiento de membrana también se puede modificar por la adición de plastificantes, como se conoce por aquellos expertos en la técnica.

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Una tercera clase de formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina incluye los dispositivos de liberación osmótica o "bombas osmóticas" como se conocen los mismos en la técnica. El término "semipermeable" en este contexto significa que el agua puede pasar a través de la membrana, pero los solutos disueltos en el agua no. La composición osmóticamente eficaz incluye especies solubles en agua, que generan una presión osmótica coloidal y polímeros que se hinchan en el agua. Los preferidos son los éster y éteres de celulosa.

Especialmente preferidos son el acetato de celulosa y acetato butirato de celulosa y la etil celulosa. Estos materiales preferidos comprenden polímeros porosos, los poros de los cuales se forman por la inversión de fase durante la fabricación, como se ha descrito antes, o por disolución de un componente soluble en agua presente en la membrana.

Un tipo de materiales que tiene una utilidad particular para la formación de membranas semipermeables para el uso en dispositivos de liberación osmótica es el de los polímeros hidrófobos porosos. Estos materiales son altamente permeables en agua, pero altamente impermeables a los solutos disueltos en agua. Estos materiales deben su alta permeabilidad en agua a la presencia de numerosos poros microscópicos es decir, poros que son muchos mayores que las dimensiones moleculares.

A pesar de su porosidad, estos materiales son impermeables a las moléculas en solución acuosa debido a que el agua líquida no humedece los poros. Una realización preferida de este tipo de dispositivos de liberación osmótica consiste en un comprimido recubierto con dos capas. El recubrimiento de dicho comprimido comprende una membrana permeable al agua pero sustancialmente impermeable a la azitromicina y los excipientes contenidos en el mismo.

Cuando se coloca en un medio acuoso, el comprimido absorbe agua a través de la membrana, provocando que la composición de azitromicina forme una composición acuosa dispersable y provocando que la capa de hidrogel se expanda y presione frente a la composición de azitromicina, forzando a la composición de azitromicina hacia la vía de paso de salida. La velocidad de liberación de azitromicina se controla por factores tales como la permeabilidad y el espesor del recubrimiento, la actividad en agua de la capa de hidrogel y la superficie específica del dispositivo.

Los preferidos son el acetato de celulosa y la etilcelulosa. La vía de paso de salida se debe situar sobre la cara del comprimido que contiene la composición de azitromicina. La velocidad de liberación de la azitromicina del dispositivo se puede optimizar de forma que proporcione un procedimiento de liberación de azitromicina a un mamífero para el efecto terapéutico óptimo.

Un cuarto tipo de formas de dosificación de liberación sostenida de azitromicina de esta invención comprende comprimidos de hidrogel recubiertos y multiparticulados, como se describe en el documento de los Estados Unidos No. De forma alternativa, la membrana puede contener porosígenos poliméricos o solubles en agua de bajo peso molecular que se disuelvan en el ambiente de uso acuoso, proporcionando los poros a través de los cuales el hidrogel y la azitromicina se pueden expulsar.

Los ejemplos de porosígenos son los polímeros solubles en agua tales como la hidroxipropil metilcelulosa y los compuestos de bajo peso molecular como glicerol, sacarosa, glucosa y cloruro de sodio. Como es un objeto de esta invención reducir la exposición del tracto GI superior a altas concentraciones de azitromicina, un quinto tipo especialmente preferido de formas de dosificación incluye aquellas formas que incorporan un retraso antes del inicio de la liberación sostenida de azitromicina. El primer recubrimiento se aplica sobre y alrededor del comprimido.

El segundo recubrimiento se aplica sobre y alrededor del primer recubrimiento. El primer recubrimiento puede ser un recubrimiento de liberación sostenida como se conoce en la técnica, especialmente los recubrimientos poliméricos, para fabricar la membrana, como se ha descrito anteriormente para los sistemas de reservorio. Los materiales de recubrimiento polimérico adecuados y preferidos, el equipo y los procedimientos de recubrimiento incluyen aquellos anteriormente descritos.

El espesor del recubrimiento de liberación retardada se ajusta para dar el grado de retraso deseado. Cuando el comprimido pasa del estómago al intestino delgado, donde el pH es mayor, el segundo recubrimiento se erosiona o disuelve conforme a las propiedades fisicoquímicas del material elegido. Se prefieren los multiparticulados que contienen una alta fracción de azitromicina en relación con el ligante.

Azitromicina

El recubrimiento de liberación sostenida puede ser como se conoce en la técnica, especialmente los recubrimientos poliméricos, para fabricar la membrana, como se ha descrito anteriormente para los sistemas de reservorio. Los materiales de recubrimiento poliméricos adecuados y preferidos, el equipo y los procedimientos de recubrimiento incluyen aquellos anteriormente descritos.

La segunda membrana o recubrimiento para los multiparticulados doblemente recubiertos es un recubrimiento de liberación retardada, el cual se aplica sobre el primer recubrimiento de liberación sostenida, como se ha descrito anteriormente para los comprimidos, y se puede realizar a partir de los mismos materiales. Sin embargo, la dosificación de azitromicina directamente y completamente al duodeno no es deseable debido a que los efectos secundarios observados se minimizan o evitan por esta invención.

El espesor del recubrimiento de liberación retardada se ajusta para proporcionar el retraso adecuado deseado. También se pueden emplear las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua. Se puede aplicar el acetato ftalato de celulosa CAP a los comprimidos de azitromicina para proporcionar una liberación retardada de azitromicina hasta que el comprimido que contiene la azitromicina haya pasado la región del duodeno sensible, es decir, que retrase la liberación de la azitromicina en el tracto gastrointestinal hasta aproximadamente 15 minutos y, preferiblemente aproximadamente 30 minutos, después de que el comprimido que contiene la azitromicina haya pasado del estómago al duodeno.

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Los plastificantes preferidos son el ftalato de dietilo y el triacetín. Las mezclas de polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua también se incluyen. Como se ha descrito anteriormente, las perlas que contienen azitromicina se pueden recubrir con mezclas de polímeros cuyas solubilidades varían a diferentes pH. Las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua también se incluyen.


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Una realización adicional constituye una modificación del comprimido recubierto dependiente del pH, la perla recubierta dependiente del pH y las realizaciones de partículas recubiertas dependientes del pH. La función de la capa de barrera es separar la azitromicina de la capa dependiente del pH. Se prefieren la hidroxipropil celulosa y la hidroxipropil metil celulosa. El recubrimiento de los comprimidos, perlas y partículas que contienen azitromicina se puede llevar a cabo usando el equipo conocido en la técnica.


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Las perlas y partículas que contienen azitromicina se recubren de forma preferida usando un recubridor en lecho fluidizado, tal como un recubridor Wurster, utilizando el equipo de recubrimiento disponible por ejemplo, de Glatt Corporation Ramsey, NJ. Las perlas se pueden recubrir también usando un granulador rotatorio, tal como un granulador CF disponible de Freund Corp. Los dispositivos de este tipo se han descrito de forma general en Baker, documento de los Estados Unidos 3. Ejemplos de polímeros que proporcionan una membrana semipermeable son el acetato de celulosa, el acetato butirato de celulosa y la etil celulosa, preferiblemente el acetato de celulosa.

Se puede usar como recubrimiento una mezcla fundida de un polietilenglicol, p. Los materiales de recubrimiento semipermeables preferidos son los ésteres de celulosa y los ésteres de poliacrilato y los alcoholes y polialquenos de polivinilo tales como el copolímero de etileno y alcohol vinílico. Los materiales de recubrimiento semipermeable especialmente preferidos son el acetato de celulosa y el acetato butirato de celulosa.

De este modo, los dispositivos de este tipo liberan la azitromicina a un tiempo determinado previamente después de que ha entrado en el ambiente acuoso, es decir, después de que se ha tragado. Estas 4 horas de retraso permiten la dosificación en estado alimentado y que permanezca durante aproximadamente una retención de 3,5 horas en el estómago alimentado, seguido por aproximadamente 30 minutos de retraso después de que la forma de dosificación ha salido del estómago.

Los hidrogeles que se hinchan preferidos para esta realización son los óxidos de polietileno y la carboximetil celulosa. Ejemplos de polímeros que proporcionan una membrana semipermeable son el acetato de celulosa y el acetato butirato de celulosa y la etilcelulosa, preferiblemente el acetato de celulosa. En una realización adicional, un "dispositivo osmótico que se rompe activado por el pH", se añade azitromicina a un dispositivo del tipo descrito en la Patente de los Estados Unidos 5.

La membrana semipermeable es permeable al agua y sustancialmente impermeable a la azitromicina y el agente osmótico. En esta realización, los medios activados por el pH comprenden una membrana o recubrimiento polimérico que rodea al recubrimiento semipermeable. El recubrimiento activado por el pH contiene un polímero que es sustancialmente impermeable e insoluble en el intervalo de pH del estómago, pero que se hace permeable y soluble a aproximadamente el pH del duodeno, aproximadamente pH 6,0. El recubrimiento activado por el pH también puede contener una mezcla de polímeros, por ejemplo, acetato de celulosa y acetato ftalato de celulosa.

Información y Conocimiento para la Salud

Un dispositivo de rotura osmótica activado por el pH generalmente opera como sigue. Como la presión osmótica coloidal a través del recubrimiento semipermeable supera a su valor umbral, el recubrimiento semipermeable cede y el dispositivo se rompe liberando la azitromicina. De forma ventajosa, debido a que el dispositivo de rotura osmótica activado por el pH posee un mecanismo para controlar que el dispositivo ha salido del estómago, no es significativa la variabilidad entre pacientes en la salida del estómago.

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Como la presión de hinchado a través del recubrimiento semipermeable supera el valor umbral, el recubrimiento semipermeable cede y el dispositivo se rompe, liberando la azitromicina. Esta realización generalmente tiene la forma de un comprimido o perla que contiene azitromicina y excipientes, una membrana hidrófoba microporosa que al menos rodea parcialmente el agente beneficioso y un líquido atrapado dentro de los poros de la membrana soporte.

El líquido hidrófobo es capaz de cambiar, tal que el mismo se hace sustancialmente permeable al ambiente acuoso o a la formulación de azitromicina. Los triglicéridos preferidos incluyen la trioleina, tricaprilina, trilaurina, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de sésamo, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja y similares.

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